กลไกที่สนับสนุนการอักเสบและความเจ็บปวดในลำไส้ใหญ่ และแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นตัวรับหลักจากการเข้าสู่เซลล์ลำไส้ใหญ่สามารถยับยั้งการอักเสบและความเจ็บปวดได้ โดยเผยให้เห็นเป้าหมายที่เป็นไปได้ในการรักษาอาการปวดในโรคลำไส้อักเสบจากการอักเสบดำเนินการในหนูที่มีอาการลำไส้ใหญ่บวมซึ่งเป็นโรคที่เกิดจากการอักเสบซึ่งมีการอักเสบเรื้อรัง

และบางครั้งทำให้เจ็บปวดในลำไส้ใหญ่ทางเดินอาหารเป็นที่อยู่ของโปรตีเอสหรือเอ็นไซม์จำนวนมากที่ย่อยสลายโปรตีน โปรตีเอสเหล่านี้มาจากแหล่งต่างๆ รวมทั้งจุลินทรีย์ เซลล์อักเสบ หรือเอนไซม์ย่อยอาหารในลำไส้ แม้ว่าโปรตีเอสมีความสำคัญต่อการย่อยอาหารและช่วยในการย่อยสลายโปรตีนในลำไส้ หลายเซลล์ก็ส่งสัญญาณด้วยการกระตุ้นตัวรับโปรตีนควบคู่ (GCPRs) ที่เฉพาะเจาะจง GCPR เป็นกลุ่มตัวรับขนาดใหญ่ที่ควบคุมกระบวนการต่างๆ ในร่างกาย และเป็นเป้าหมายของยาที่ใช้ในทางคลินิกถึงหนึ่งในสาม เมื่อโปรตีเอสกระตุ้น GCPR เช่น protease-activated receptor-2 หรือ PAR 2บนเซลล์ประสาท จะทำให้เกิดการปลดปล่อยตัวกลางไกล่เกลี่ยที่สร้างความเจ็บปวด การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นโปรตีเอสของ PAR 2เกี่ยวข้องกับโรคทางเดินอาหารที่อาจเกี่ยวข้องกับความเจ็บปวด ซึ่งรวมถึงโรคลำไส้อักเสบเรื้อรัง อาการลำไส้แปรปรวน และมะเร็ง แต่จนถึงขณะนี้ นักวิทยาศาสตร์ยังไม่เข้าใจกลไกการส่งสัญญาณของตัวรับอย่างถ่องแท้